Ученые выявили генетический двигатель возникновения рака печени

Москва, 21:52, 21 Ноя 2017, редакция FTimes.ru, автор Сергей Кузнецов.

После долгих лет тщательных исследований группа ученых определила генетический двигатель, который управляет редкой формой рака печени. Выводы предлагают основные цели для создания лекарства против обычно летального заболевания, фиброламеллярной гепатоцеллюлярной карциномы (FL-HCC), которая в основном поражает подростков и молодых людей.

Состояния человеческой печени
Слева — нормальная печень, справа — пораженная карциномой

Сэнфорд Саймон, глава Лаборатории клеточной биофизики Рокфеллера, описывает проблему как «химерный ген», мутацию, созданную, когда два гена сливаются вместе. Эти гены обычно «сидят» далеко друг от друга, разделенные примерно 400000 пар оснований, структурных блоков ДНК, которые объединяются для образования генов.

Химерный ген, который впервые описан лабораторией Саймона три года назад, был обнаружен у каждого из сотен пациентов FL-HCC, прошедших тестирование на мутацию.

Механизм заболевания рака печени выявлен

Подтвердив химерный ген как признак болезни, Саймон решил исследовать, как он может вызвать эти злокачественные опухоли.

Ученые использовали для редактирования гена CRISPR (высокоточный инструмент для манипулирования ДНК), у поколения мышей, которые несут удаленные 400000 пар оснований и производят химерный ген. Обнаружилось, что у этих мышей развиваются опухоли печени как у людей с FL-HCC, что указывает на то, что удаление само по себе достаточно, чтобы вызвать рак. Другие изменения не являются необходимыми для роста опухолей.

Тем не менее, этот эксперимент оставил открытым вопрос о том, как именно удаление побуждает рак — путем исключения генов, которые обычно подавляют рост опухолей или вводом химерного гена? Другой эксперимент, в котором мыши со слившимся геном, но без удалений в геноме, развивали опухоли, доказал, что именно мутация, а не недостающая ДНК как таковая, вызывает болезнь.

С учетом того, что химерный ген, прочно установлен как движущая сила заболевания, и его клеточные механизмы определены, профессор Саймон и его команда теперь работают над определением потенциальных целей для лекарства.

Новые концепции терапии рака печени

Среди этих мишеней-лекарств — белок, полученный из слитого гена, который принадлежит к семейству ферментов, называемых киназами. Эти ферменты часто мутируют при раковых заболеваниях.

«На самом деле, — объясняет Саймон, — некоторые из наиболее успешных методов лечения рака, в том числе Gleevec, действуют, нацеливаясь на конкретные киназы».

Исследователи показали, что нарушение активности киназы слитого гена ухудшает образование опухолей у мышей, что подтвердило их уверенность в том, что агенты, нацеленные на эту активность или ее последствия, могут быть эффективными против FL-HCC.

Группа также изучает влияние таргетинга на ряд сотовых систем сигнализации, которые ранее были вовлечены в другие виды рака, и которые ускоряют рост опухоли, когда они становятся чрезмерно активными у пациентов с FL-HCC. Они будут использовать свою новую мышиную модель в качестве системы для проверки эффективности новых методов лечения до начала клинических испытаний у пациентов.