Почему многие психиатрические препараты, которые работают в лаборатории, не работают на людях

Москва, 10:05, 22 Авг 2019, редакция FTimes.ru, автор Сергей Кузнецов.

По словам экспертов, в настоящее время разработка лекарств от психоневрологических расстройств находится в кризисе. Более 90 процентов всех лекарств, разработанных для лечения таких заболеваний, как шизофрения, депрессия, болезнь Альцгеймера или глиобластома опухоли головного мозга, успешно завершают испытания на мышах, но затем не работают на людях, тратя миллиарды долларов на исследование лекарства. Это частично происходит из-за очевидных поведенческих различий между этими двумя разновидностями существ.

Ученые Института Аллена разработали самый подробный «список деталей» человеческого мозга на сегодняшний день и сделали открытие, которое могло бы объяснить, почему многие психиатрические препараты, которые работают в лаборатории, не работают на людях.

Теперь невероятно подробное новое исследование показывает, что это также связано с сотнями принципиальных различий в экспрессии генов между мышиным и человеческим мозгом. Другими словами, модели мозга мыши не всегда хорошо отражают реакции человеческого мозга.

Загадка в том, почему это происходит, хотя они выглядят так похожими по своей архитектуре? Чрезвычайно важное исследование похоже, нашло хотя бы часть ответа.

В исследовании сравнивались типы клеток в одной части мозга между мышами и людьми, чтобы получить первую в мире детальную классификацию каждого типа клеток и их генетическую экспрессию. Для этого исследователи изучили почти 16000 клеток мозга из коры средней височной извилины человека, области мозга, которая связана с мышлением, памятью, эмоциями и другими когнитивными функциями, а также с неврологическими и психиатрическими заболеваниями. Они сравнили их с клетками двигательной и сенсорной части мозга мыши (поскольку у мышей не известна область, соответствующая средней височной извилине человека).

Исследователи использовали новую технику, называемую анализ последовательности РНК с одним ядром, для генерации одноклеточных транскриптомов — списка всех последовательностей РНК, полученных в ядре одной клетки. Это говорит им, какие гены экспрессируются для создания специфических белков, которые, в свою очередь, используются для жизнедеятельности клетки. Это очень надежно помогает предсказать, какая ячейка выполняет какую функцию.

Используя это, ученые быстро идентифицировали и классифицировали клетки мозга нескольких десятков типов в средней височной извилины по их профилю экспрессии генов, создавая «список частей» человеческого мозга.

Как говорит другой автор Эд Лейн: «Одним махом вы можете получить более или менее всестороннее понимание всех различных типов клеток, которые составляют область мозга».

В результате они обнаружили несколько тысяч типов различных клеток. в мозге, что намного выше, чем у старых представлений.

Они обнаружили, что, хотя человеческий мозг имеет примерно в 1000 раз больше клеток, чем мозг мыши, и клеточная архитектура очень похожа. Это помогло ученым сопоставить гомологичные типы — те, которые имеют одинаковый набор генов — и предсказать, какие функции будут выполнять эти клетки. Оба вида имеют около 100 типов соответствующих клеток.

Однако при ближайшем рассмотрении обнаружилось, что 75 из них показали существенные различия в степени экспрессии генов. Другими словами, некоторые клетки мозга мыши часто продуцируют до 90 процентов меньше 18 типов белков, чем гомологичные клетки человека. Эти различия могут оказать огромное влияние на функцию клеток в цепях мозга и нейротрансмиссии.

Исследователи говорят: «Дивергентные гены связаны со связностью и передачей сигналов».

Были также значительные различия в относительном обилии различных типов клеток, их распределении между слоями клеток и даже их форме. Особенно удивительными были небольшие различия в генетической экспрессии между мышами и человеческой микроглией, иммунными клетками головного мозга. Понимание таких различий может позволить ученым понять иммунные расстройства нервной системы гораздо яснее. Эти расстройства включают рассеянный склероз, системную волчанку и боковой амиотрофический склероз, и даже, возможно, состояние деменции, называемое болезнью Альцгеймера.

Исследование пришло к выводу, что классификации нейронов, используемые в течение десятилетий, которые основывались на форме и расположении клеток в головном мозге, были довольно неточными. Фактически, клетки, которые, по-видимому, были похожи у людей и мышей, показали большую разницу — в десять и более раз — в типе белков, которые они синтезировали, таких как рецепторы для ключевых нейротрансмиттеров, таких как серотонин.

Это может иметь все значение, когда речь идет о лекарственной активности.

Как говорит один автор, Кристоф Кох: «Если вы хотите разработать лекарство, которое нацелено на определенный рецептор при конкретной болезни, тогда эти различия действительно имеют значение».

В результате лекарства, действующие на определенный рецептор, могут неожиданно действовать совершенно по-разному на мозг обоих видов. Лекарства, обычно используемые для лечения таких состояний человека, как депрессия, зависят от их воздействия на специфические рецепторы, наблюдаемые у мышей. Тем не менее, это исследование показывает, что попытка понять терапевтические и побочные эффекты лекарственного средства у людей с использованием мышиных моделей может серьезно ввести в заблуждение.

Картографирование мозга с высоким разрешением дает возможность сравнивать различные виды и определять степень сходства, выбирать лучшую модель, прежде чем проверять гипотезы и методы лечения. Например, лекарства, которые помогают мышам с Альцгеймеро-подобными состояниями, могут не помочь людям с болезнью Альцгеймера, потому что они действуют по-разному у этих двух видов. Вместо этого нечеловеческие приматы могут быть лучшей моделью для испытаний лекарств.

Другое применение — обнаружение различных генных дефектов в определенных клетках, которые могут помочь понять основную патологию при многих нарушениях головного мозга. Например, сегодня считается, что болезнь Паркинсона вызвана дефектной функцией дофаминпродуцирующих нейронов, в то время как эпилептические припадки возникают из-за отказа специализированных клеток, которые подавляют аномальное распространение электрической активности.

Кох говорит: «Недостаточно знать, что в миндалине что-то не так. Вы должны знать, из 100 различных типов клеток, экспрессируемых в миндалине, которая, в частности, сверхэкспрессирована или недоэкспрессирована, причем синапс больше не функционирует».

 

Нейробиолог Эрик Нестлер приветствовал поученные результаты, сказав: «Этот тип очень детальной молекулярной биологии является полезной дорожной картой и намного лучше проинформирует достоверность моделей животных».